Какие же возможности имеет современная медицина для лечения наследственных болезней?
Какие существуют перспективы в будущем для коррекции «ошибок природы»?
Из предыдущих разделов книги читатель, видимо, смог заключить, что современное развитие генетики характеризуется стремительным накоплением фактов о новых, ранее неизвестных наследственных нарушениях и ферментонатиях. При этом научная информация по описанию новых форм болезни, методов их диагностики значительно опережает разработку способов лечения наследственных заболеваний. Врач нередко может оказаться в таком положении, когда диагноз заболевания становится известен, а лечения как такового еще не существует.
Сейчас в СССР и за рубежом ведутся интенсивные исследования по выработке лечения многих наследственных заболеваний. Известный генетик академик Н. П. Дубинин при обсуждении методов направленного воздействия на патологические генные мутации высказал мнение, что решение этих задач позволит управлять жизнью.
До недавнего времени замена мутантного гена при наследственных нарушениях обмена считалась нереальной.
Но совершенно неожиданно задача, казавшаяся фантастически далекой от своего решения, обрела черты зримые и даже реальные. В конце 1971 г. в одном из зарубежных журналов появилось сенсационное сообщение об удачном эксперименте по замене мутантного гена с помощью фага. В культуре фибробластов больного с галактоземией (наследственная непереносимость к галактозе) ученым удалось восстановить активность фермента галактозо-1-фосфат-уридплтрансферазы путем введения в культуру ткани ламбдафага, содержащего геном, так необходимый для синтеза этого фермента. К сожалению, воспроизвести этот эксперимент в последующем не удалось. Тем не менее, ученых не покидает надежда, что в клинических условиях, видимо, будет возможным также произвести «починку» гена, заменив мутантный ген в культуре ткани, полученной от больного, и введя в последующем ему клетки этой культуры с нормально функционирующими генами (метод аутотрансплантации ткани).
Введение новых генов в клетки тканевых культур в ближайшее время, видимо, может осуществляться и путем гибридизации, заражения ткани ДНК вирусами или введением в культуру ткани очищенной ДНК, в которой заключена необходимая генетическая информация. Существуют также определенные перспективы для разработки принципиально новых методов лечения наследственных болезней. При этом предполагается использование эффекта «обратной транскрипции» — передачи генетической информации с РНК на ДНК клетки. В стадии экспериментальной проверки находятся исследования по созданию так называемых псевдовирусов — молекул ДНК, несущих нужную генетическую информацию и защищенных от разрушающего влияния нуклеаз белковой оболочки. Однако в последнее время возможности использования генной инженерии в клинических условиях ставятся под сомнение, так как попытки изменения генотипа в значительной мере могут происходить «вслепую», при наличии многих неизвестных. При этом трудно предположить возможный эффект такого лечения для организма. Для практического решения этой проблемы потребуется время.
Большой вклад в проблему лечения наследственных заболеваний внесли и хирурги, предложившие новые методы в пластической и восстановительной хирургии. Прежде всего, это относится к лечению врожденных пороков развития: сердца и сосудов, расщеплений твердого и мягкого нёба, коррекции костных дефектов и деформаций.
В последние годы достоянием широкой гласности стали сообщения о возможности трансплантации отдельных органов и тканей человека. Читатель, видимо, помнит о пересадках почек и особенно сердца. Однако в настоящее время речь идет не только о замене больного органа, изменения в котором наступили в результате хронического воспалительного процесса или травмы, но и о пересадках органов при наследственных заболеваниях. При этом основной целью становится попытка восстановить способность организма больного синтезировать белки и энзимы, отсутствующие у него из-за наследственного дефекта.
При наследственных нарушениях иммунологической реактивности, когда организм новорожденного ребенка не имеет биологических средств защиты от инфекционных заболеваний, большие надежды возлагаются на трансплантацию так называемых иммунокомпетентных органов. Так, определенные успехи отмечены при пересадке вилочковой железы больным с наследственным иммунонарезом, агаммаглобулинемией и синдромом Луи—Бара.
Во врачебной практике уже давно используются методы заместительной терапии. Так, например, при сахарном диабете, обусловленном недостаточной выработкой инсулина поджелудочной железой, достигнуты большие успехи в лечении. Заместительная терапия инсулином позволила резко снизить инвалидность по сахарному диабету, уменьшить осложнения и их тяжесть. Женщины, страдающие диабетом, могут теперь иметь детей, а состояние здоровья потомства этих матерей заметно улучшилось.
При наследственных заболеваниях щитовидной железы, сопровождающихся нарушениями синтеза тиреоидных гормонов и йода, хороший лечебный эффект отмечен от препаратов йода и тиреоидина.
Кортикостероиды (гормоны надпочечников) широко используются при наследственных дефектах их биосинтеза.
При наследственных иммунопатиях заместительная терапия выражается в назначении больному препаратов гимма-глобулина, обогащенных определенными антителами или же классами иммуноглобулинов.
Мы уже обращали внимание читателя на роль ферментов в обмене веществ у человека. Хотелось бы еще раз подчеркнуть существующую точку зрения, согласно которой все аномалии обмена можно рассматривать как ферментопатии. В связи с этим, казалось бы, в заместительной терапии на первый план следовало бы поставить лечение ферментами. В какой-то мере так и происходит. Мы давно применяем для лечения больных желудочный сок, пепсин, трипсин и панкреатин. В настоящее время обсуждаются возможности расширить ассортимент ферментативных препаратов за счет использования лактозы, дрожжевой сахарозы, плесневой гамма-амилазы. Однако возможности использования ферментов в лечении ограничены: ферменты могут применяться при относительно небольшом количестве наследственных заболеваний и в основном желудочно-кишечного тракта. К этим болезням можно отнести муковисцидоз, недостаточность энтерокиназы трипсиногена, днсахаридаз.
Более широкое использование ферментов при наследственных заболеваниях ограничивается, прежде всего, тем, что многие из них до сих пор не удалось получить в чистом виде, а те, которые получены, еще крайне дороги. И, пожалуй, самое важное состоит в том, что ферментативные дефекты чаще всего локализуются в клетках печени, нервной и мышечной ткани. Попытки же их парэнтерального введения (т. е. через рот) и доставки в соответствующие органы больного человека бывают, малоэффективны из-за разрушений ферментов в желудочно-кишечном тракте. Ученые ищут обходные пути. Один из них сводится к защите фермента, для чего предлагается препарат помещать в полупроницаемые, химически инертные нейлоновые капсулы. Усилия ученых направлены также на разработку химического синтеза ферментов, что значительно облегчит их приготовление, повысит степень чистоты.
Чтобы не создалось впечатление, что врачи в лечении наследственных аномалий обмена полностью отказались от методов медикаментозного воздействия и заняты в основном поиском новых решений, необходимо упомянуть о новом и достаточно обнадеживающем направлении в лечении наследственных болезней — об использовании методов индукции синтеза ферментов. При этом применяется комплекс лекарственных средств, основная задача которых — оказать воздействие на механизмы синтеза ферментов. Исследования показали, что, например, барбитураты способствуют индукции синтеза фермента глюкуронил-трансферазы, необходимого для образования глюкуронидов билирубина, стероидных гормонов, и могут быть использованы, например, для лечения при болезни Критлер—Найяра.
Витамин В6 способствует активации фермента цистатгионинсинтетазы и обладает лечебным эффектом при гомоцистинурии. Эстрогенные гормоны повышают количество церулоплазмина в крови, и нашли применение в лечении болезни Вильсона—Коновалова. Глюкокортикоиды активизируют синтез и созревание ферментных систем кишечника и могут быть полезны в лечении гликогенной болезни.
В то же самое время, как говорят, каждая палка имеет два конца. Медикаменты могут быть использованы не только в целях активации синтеза ферментов, но и, наоборот, для подавления синтеза веществ, накапливающихся в тканях и нарушающих их структуру и функции. Так, например, широко известный витамин А может тормозить синтез мукополисахаридов и в связи с этим обладать хорошим лечебным эффектом при таких болезнях соединительной ткани, как мукополисахаридозы.
Бесспорно, большое будущее в лечении «ошибок обмена» принадлежит диетотерапии — методу, уходящему своими корнями в седую древность. Давайте рассмотрим их на примере наследственных нарушений обмена аминокислот.
Первые научно обоснованные попытки создания лечебного питания при этих заболеваниях были сделаны немецким врачом Бикелем в 1954 г., когда им был предложен способ лечения ФКУ диетой с ограничением продуктов, богатых фенилаланином (аминокислотой). Успехи, отмеченные при таком виде лечения, стимулировали не только разработку аналогичных схем диеты и при других наследственных заболеваниях обмена, но и создание специальных диагностических программ (о которых мы говорили) для раннего выявления таких больных, поскольку появилась реальная перспектива профилактики тяжелых последствий этих заболеваний.
Однако вскоре стало очевидным, насколько трудно создавать обедненную аминокислотами диету, используя только специальный подбор натуральных продуктов. Это натолкнуло исследователей на необходимость создания специальных продуктов, заранее лишенных той или иной аминокислоты, например фенилаланина. Прошло несколько лет, и в ряде стран появились такие белковые препараты, получившие название гидролизатов. Для лечения ФКУ в ГДР стал использоваться препарат берлофен, в Англии — цимогран, в США — лофеналак, в Японии — лофемилк, в СССР — гипофинат. Эти белковые гидролизаты не являются лекарством, их задача — заменить часть белка пищи и снизить в ней содержание фенилаланина.
Наряду с созданием новых продуктов детского питания шла разработка принципиально иных диет с использованием смеси отдельных аминокислот. При этом составление диеты облегчалось, так как из диеты ребенка можно было без труда удалить любую из вредных для организма аминокислот.
Современная наука располагает достаточно апробированными схемами диетического лечения ряда наследственных заболеваний. Особенно показателен опыт лечения ФКУ. В случае ранней диагностики ФКУ и раннего диетического лечения (буквально с первых дней жизни) развитие таких детей протекает удовлетворительно. Это определенно надо расценивать как большой успех клинической генетики. В настоящее время известны хорошие результаты лечения гомоцистинурии диетой, обедненной метионином, гистидинемии — диетой, обедненной гистидином, а также и других заболеваний.
Однако могло создаться впечатление, что многие вопросы диетической коррекции у детей уже решены. Сообщенные факты являются лишь иллюстрацией того, что сделанные попытки лечения диетой весьма перспективны. Тем не менее, несмотря на принципиально правильный подход к решению этой проблемы, она в целом находится лишь на самых ранних этапах изучения. Составление лечебных диет в целом и в каждом отдельном случае представляет чрезвычайно большие трудности и далеко не всегда полностью нормализует нарушения обмена. Отсюда становится очевидной большая значимость сбалансированного питания, которое заключается в снабжении пищевыми веществами в количестве и пропорциях, необходимых для оптимального развития тканей. Здесь также следует принимать во внимание, что потребность в тех или иных пищевых веществах является следствием эволюции. Стойкая неспособность всех животных и человека синтезировать в своем организме незаменимые аминокислоты делает их жизнь чрезвычайно зависимой от снабжения пищей. Очень важно иметь в виду, что при наследственных ферментопатиях имеющийся генетический дефект, по существу, ломает унаследованные и закрепившиеся в эволюции обменные механизмы, которые в корне меняют приспособительные возможности организма к условиям внешней и внутренней среды. При этом естественные компоненты пищи уже не обладают полезными качествами. В связи с этим при лечении той или иной формы наследственных нарушений обмена необходимо проводить более тонкую, исходящую из принципов сбалансированного питания коррекцию не только какой-либо аминокислоты, но и других пищевых компонентов: углеводов, жиров, минеральных элементов и др. Такие попытки уже предпринимаются, например, при ФКУ, когда белковый гидролизат, лишенный фенилаланина, обогащается тирозином и триптофаном, а при гомоцистинурии в бедную метионином диету добавляют цистин и т. и.
Таким образом, по словам академика АМН СССР А. А. Покровского, «задача лечебного питания сводится, прежде всего, к установлению соответствия между нарушенными ферментными системами больного организма и химическими структурами пищи».
Современного врача, работающего в области медицинской генетики, уже не устраивает прежний стиль работы блока питания, или, иначе говоря, кухни. Основная задача врача — не просто накормить больного, лишь бы он был сыт. Врачу крайне важно, чтобы больной получил точно столько и такого питания, которое врач специально для него рассчитал.
Врача сегодня не устраивает субъективный контроль за эффектом диетического лечения, ему необходимы точные данные о состоянии обмена при проводимом лечении, т. е. речь идет о биохимическом контроле за питанием.
Следовательно, залог успеха диетического лечения в четко организованной службе питания, в высокой квалификации поваров, диетсестер и диетврачей, от которых требуется такая же точность в дозировке пищи, как и от аптечных работников в приготовлении лекарств.
Речь идет о создании научной диететики в лечебном учреждении. Однако зависимость развития медицинской генетики от других областей деятельности человека этим не исчерпывается. Возникают определенные запросы к пищевой промышленности. Прежде всего, это создание новых лечебных продуктов питания: малобелковых и обедненных жирами и углеводами, белковых гидролизатов, лишенных отдельных аминокислот и сахаров, и т. д.
Совершенно очевидно, что дальнейший прогресс в изучении и лечении наследственных нарушений обмена в значительной мере зависит от широты научного поиска и вовлечения в него специалистов разных областей знаний.