В последние годы у людей выявлено значительное число генетических предрасположенностей к инфекционным заболеваниям, которые объясняются конкретными значимыми мутациями в генах, кодирующих компоненты системы врожденного иммунитета.
Напомним, что открытие роли Toll-подобных рецепторов в иммунитете связано с функциональными мутациями. Так, мутация у мышей, позволившая определить ген, отвечающий за восприимчивость к ЛПС, находилась в цитоплазматическом TIR-домене рецептора TLR4. Интересно, что у людей значимые мутации в генах семейства TLR чрезвычайно редки, что можно интерпретировать в пользу особой важности и невырожденности функций этих рецепторов. У людей описана доминантная аутосомная мутация для TLR3, наличие которой связано с предрасположенностью к инфекциям ЦНС вирусом герпеса. Кроме того, описаны две точечные мутации в гене, кодирующем TLR4 (в лиганд-связывающем домене), связанные с предрасположенностью к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, мутация в гене TLR2, связанная с предрасположенностью к инфекциям микобактериями, и мутация в гене TLR5, повышающая риск заражения «болезнью легионеров». Подчеркнем, что эти генетические ассоциации не имеют таких драматических последствий, как обсуждаемая выше мутация в TIR-домене TLR4 мыши.
Дефекты адаптерных и сигнальных молекул имеют более тяжелые последствия для защиты организма, так как эти молекулы интегрируют множественные сигнальные пути. Так, описаны мутации в молекулах MyD88 и IRAK4, связанные с первичными иммунодефицитами.
У человека мутации в генах NLR семейства встречаются гораздо чаще, чем мутации в генах TLR, причем они показывают связь с некоторыми спонтанными воспалительными заболеваниями. Например, известны мутации в гене NALP 3 человека, которые ассоциированы с периодическими лихорадками, причем молекулярный механизм заболевания состоит в конститутивной активации инфламосомы, приводящей к хронической продукции ИЛ-1. В противоположность этим «активирующим» эффектам мутаций, у мышей, дефицитных по NALP3, компоненты бактерий не в состоянии индуцировать процессинг каспазы 1 и активацию ИЛ-1 бета. Известны также мутации в гене NOD2, наличие которых повышает риск болезни Крона — воспалительного аутоиммунного заболевания кишечника.
Из генетических вариаций в других рецепторах врожденного иммунитета у людей описана мутация в гене Dectin-1, которая приводит к хроническим инфекциям, и дефекты в MBL (лектине, связывающим маннозу), которые сопровождаются частыми детскими инфекциями.
Другими примерами генетических дефектов в системах врожденной иммунной защиты являются мутации в компонентах фагоцитарной защиты, таких как NADPH-оксидаза. Известны мутации во всех субъединицах этого комплекса, которые приводят к хроническим инфекциям и грануломатозной болезни.
Наконец, давно описаны первичные иммунодефициты, связанные с генетическими дефектами в системе комплемента. Так, дефекты в СЗ приводят к хронической пневмонии и другим инфекциям. Интересно, что дефекты в более «поздних» компонентах комплемента, таких как С5-С9, приводят к распространению только одного вида бактерий — Neisseria. Получается, что дисфункция главного эффекторного механизма системы комплемента может быть эффективно компенсирована другими ветвями иммунитета. Тот факт, что СЗ играет гораздо более значимую роль в защите против бактериальных инфекций, связан с его функцией опсонизации.