Гуморальные факторы, обеспечивающие межклеточное взаимодействие в тканях и их метаболизм, включают в себя разнообразные клеточные метаболиты, гормоны, медиаторы, а также цитокины и кейлоны.
В наше время обнаружили и продолжают открывать химические вещества, контролирующие функцию ансамблей клеток как в ближайших пределах, так и на весьма удаленном расстоянии. В последние годы уделяют особое внимание цитокинам.
Цитокины — это наиболее универсальный класс внутри — и межтканевых регуляторных веществ. Они представляют собой гликопротеиды, которые в очень низких концентрациях влияют на реакции клеточного роста, пролиферацию и дифференцировку. Часто их рассматривают как тканевые гормоны, то есть гормоны местного действия, распространяющиеся через межклеточное вещество в пределах одной или близлежащих тканей. Такое влияние в пределах систем органов, одного органа, одной ткани или ближайших клеток называется паракринным. Если клетка, продуцирующая цитокин, сама является клеткой-мишенью, то это аутокринное влияние.
Действие цитокинов обусловлено наличием рецепторов к ним на плазмолемме клеток-мишеней. Важнейшими цитокинами являются интерлейкины (ИЛ), факторы роста, колониестимулирующие факторы (КСФ), фактор некроза опухоли (ФНО), эндотелины, интерфероны, соматомедины.
Клетки различных тканей обладают большим количеством рецепторов к разнообразным цитокинам (от 10 до 10000 на клетку), эффекты которых нередко взаимно перекрываются, что обеспечивает высокую надежность функционирования этой системы внутриклеточной регуляции.
Факторы роста (фибробластов, эпидермальные, тромбоцитов, глиальные, колониестимулирующие и др.) играют существенную роль в процессах регенерации, стимулируя митотическую (пролиферативную) активность. Увеличение количества клеток сопровождается снижением их влияния на отдельные клетки, что стимулирует процессы дифференцировки.
Кейлоны представляют собой факторы, вырабатываемые дифференцированными клетками данной ткани и угнетающие деление ее малодифференцированных камбиальных элементов. Благодаря продукции кейлонов поддерживается относительное постоянство количества клеток в зрелой ткани. При повреждении ткани и уменьшении количества ее зрелых клеток снижение продукции кейлонов вызывает усиленную пролиферацию клеток, приводящую к регенерации ткани.
Существует значительная группа факторов, тормозящих процессы деления и секреторную активность. К ним относят соматостатин, часть интерлейкинов и др. Эти факторы блокируют избыточную специфическую активность клеток и поддерживают постоянство популяции клеточных структур.
Кроме приведенных веществ имеются обширные семейства гормонов и гормоноподобных факторов, регулирующих специфическую активность органа и влияющих на функцию других органов и систем, например эндокринные клетки, распространенные по ходу желудочно-кишечного тракта. Уровень выделения гормонов по ходу пищеварительной системы может существенно изменять его секреторную (пищеварительную) активность и моторику.
Специфическое биологическое влияние гормонов осуществляется лишь при наличии высокоаффинных (высокоспецифичных) рецепторов к ним. Эволюция биологического влияния шла через эволюцию рецепторов. При этом схожие гормоны у различных классов животных могут значительно различаться по биологическому влиянию.
Рецепторы к дистантным и тканевым гормонам распределены в основном на клеточной мембране (встроены в структуру гликокаликса) или располагаются в ядре (взаимодействуют с системой генов-регуляторов). Соответственно выделяют экзорецепторы, связанные с плазматической мембраной, и эндорецепторы, локализующиеся внутри клетки.
Биологическая активность гормонов, связывающихся с рецепторами на поверхности мембраны клетки, осуществляется через специальные механизмы передачи — вторые посредники. Основная масса таких гормонов обусловливает биологические эффекты через рецепторы на клетках-мишенях, связанных с G-белками или тирозинкиназами. Это интегральные белки клеточной мембраны. Они могут быть связаны с ионными каналами, например кальциевыми, или с ферментными системами внутренней поверхности мембраны. Их активация приводит к образованию аденилатциклазой — цАМФ, гуанилатциклазой — цГМФ.
Другие ферменты синтезируют инозитолфосфат, диаглицерол, а кальциевые каналы способствуют диффузии ионов кальция. Все эти вещества являются вторыми посредниками, стимулирующими фосфорилирование протеинкиназ цитоплазмы, что значительно изменяет биологическую активность клеток.
Эффект гормонов, взаимодействующих с клеточными мембранами, чаще всего быстрый и кратковременный. Это гормоны белковой природы, производные аминокислот, простагландины и простациклины.
Влияние стероидных гормонов и йодированных производных тирозина осуществляется через генный аппарат клетки. Действие этих веществ обычно глубокое, длительное. Эти вещества диффундируют через клеточную мембрану, затем они транспортируются через цитоплазму, связываясь с белками-посредниками, в матрикс ядра. В цитоплазме стероидные гормоны и производные тирозина подвергаются дополнительным химическим изменениям (этерифицируются половые гормоны, тетрайодтиронин превращается в трийодтиронин). Эффекты гормонов обусловлены регуляцией синтетической активности генов.
Кроме области генома эндорецепторы располагаются на рибосомах, ЭПС, митохондриях, пероксисомах.
Рассмотрим подробнее отдельные моменты организации рецепторных комплексов клеточных мембран.
Экзорецепторные ионотропные комплексы (рецепторно-канальные комплексы). Их подразделяют на два основных типа. Рецепторно-канальные комплексы I типа формируют единую макромолекулярную систему, то есть рецептор жестко связан с ионным каналом.
Рецепторно-канальные комплексы II типа не образуют такой жесткой системы. В этих комплексах рецептор и ионные каналы связаны через систему посредников. Примером рецепторно-канального комплекса I типа является Н-холинорецептор. Взаимодействие рецептора с ацетилхолином или никотином сопровождается открытием ионного канала. К этому типу рецепторов можно отнести и глутаматные рецепторы, характерные для нервной ткани, где глутамат играет роль одного из медиаторов.
Рецепторно-канальные комплексы II типа передают информацию через систему посредников, и рецепторы в них пространственно отделены от ионных каналов. К этой группе относят: М-холинорецепторные, β1-адренорецепторные, Н1-гистаминовые, серотониновые, аденозиновые и некоторые другие комплексы.
При соединении гормона или медиатора с рецептором происходит изменение стереологической структуры последнего. Это сопровождается изменением (активацией) белка посредника — сопрягающего звена. В качестве сопрягающего звена могут выступать G-белки или фосфатидилинозитол. Их активация изменяет структуру белка и/или приводит к его перемещению в направлении ионного канала. Он открывается, и развиваются физиологические реакции клетки. С помощью ионных каналов в клетку проникают ионы кальция в М-холинорецепторе и в β1-адренорецепторе.
Метаботропные рецепторы (рецепторно-ферментные комплексы). Это экзорецепторы, связанные с интегральными белками-посредниками, передающими информацию на внутреннюю поверхность. Это G-белки и тирозинкиназы мембраны. Белки-посредники возбуждают ферменты внутренней поверхности клеточной мембраны, а те, в свою очередь, синтезируют вторые посредники — низкомолекулярные вещества, собственно и запускающие биологические реакции клетки. Эти рецепторы иногда называют медленными. Подобные механизмы имеют большинство гормонов и медиаторов, которые плохо проникают в клетку и формируют внутриклеточные эффекты с помощью вторых посредников. В частности, β2-адренорецепторные комплексы через ингибиторный Gi-белок блокируют активность аденилатциклазы. Блокируя его активность, они способствуют снижению внутриклеточного содержания цАМФ. Снижение активности этого второго посредника сопровождается соответствующими биологическими эффектами. Возбуждение β-адренорепепторов активизирует аденилатциклазу, повышает содержание цДМФ, и возникают противоположные к β2-адренорецепторам физиологические реакции.
Рецепторы, регулирующие поступление молекул в клетки. Стероидные гормоны, йодированные производные тирозина необходимы для передачи информации в клетку. Некоторые пептиды транспортируются через мембрану в цитоплазму клетки, контролируя ее активность. Существует много веществ, которые использует клетка для энергетических и пластических потребностей. Данная группа рецепторов способна значительно изменять проницаемость биологических мембран, изменяя таким образом химический состав внутри клетки. Среди возможных вариантов рецепторно-опосредованного транспорта ведущими являются следующие: в первом случае присоединение лиганда, например гормона, сопровождается активацией образования вторых посредников, которые через протеинкиназы стимулируют трансмембранный перенос вещества; во втором случае присоединение активного вещества к мембране клетки сопровождается погружением вещества с захватившим его комплексом. Примером рецепторно-опосредованного переноса служит транспорт холестерина в клетку. Присоединение холестерина к рецептору сопровождается формированием комплекса холестерина с рецептором и липопротеином низкой плотности. Этот комплекс транспортируется внутрь клетки в лизосому, где расщепляется на холестерин и липопротеин низкой плотности. Липопротеин низкой плотности возвращается в плазму крови.
Интересен транспорт инсулина в клетку. На мембране клетки находится первый рецептор к инсулину. После взаимодействия с ним инсулин транспортируется в цитоплазму, где комплекс рецептора с инсулином распадается, после чего инсулин может связываться с цитоплазматическим рецептором, проникать через ядерную пору (третий рецептор) в кариоплазму. В кариоплазме инсулин присоединяется к конечному рецептору в хромосоме клетки.
Взаимодействие с несколькими рецепторами может обусловливать разнообразные физиологические эффекты инсулина, среди которых стимуляция всасывания клеткой глюкозы и изменение метаболизма.