Ниже мы подробнее остановимся на тех процессах, которые лежат в основе возрастных изменений.
Но прежде всего необходимо подчеркнуть, что, согласно приведенному нами определению, старение — это свойство, присущее данному организму, вне зависимости от окружающей его среды. Истинно возрастными можно считать только те наступающие с возрастом изменения, которые возникают даже при самых благоприятных условиях окружающей среды.
Далее, возрастные изменения должны быть характерны для целой группы животных, а не для отдельных особей в пределах этой группы, так как в последнем случае изменения, связанные с возрастом, могут быть просто следствием неблагоприятной мутации. Одной из главных задач геронтологии надо считать описание сущности основных морфологических и функциональных изменений, приводящих к постепенному нарушению функций организма и в конечном итоге к смерти индивидуума. Та неразбериха, которая царила в геронтологии в прошлом, была обусловлена в значительной мере отсутствием четкого определения старения и объективных критериев, при помощи которых можно было бы оценивать результаты специальных исследований различных возрастных групп животных.
Недавно мы предложили четыре критерия, которые, в сущности, представляют собой общие произвольно взятые определения того, что мы понимаем под биологическим старением; их надо расценивать как путеводные знаки при изучении основных механизмов процесса старения. Нам представляется, что, прежде чем признать какие-либо возрастные изменения действительно характерными для старения, надо проверить, удовлетворяют ли они следующим четырем требованиям: 1) универсальность, 2) постепенность, 3) эндогенность, 4) разрушительность.
В основе этих критериев лежит признание того, что с течением времени, по мере того как индивидуум становится старше, в его организме происходят морфологические изменения, ведущие к повышению вероятности смерти; речь идет об изменениях, не являющихся результатом предотвратимых болезней или каких-либо несчастных случаев. Эти изменения отвечают критериям, которые сформулировали Медавар в 1957 г. и Комфорт в 1956 г. Они подробно обсуждались на Гетлинбургском симнозии по вопросам старения, труды которого были недавно опубликованы. Ниже приводятся те соображения, которыми мы руководствовались, формулируя эти критерии.
Универсальность
Если данное явление действительно представляет собой один из элементов процесса старения, то оно должно встречаться у всех старых особей данного вида. Этот критерий позволяет исключить из числа возрастных все те изменения, которые связаны со специфическими наследственными аномалиями или с заболеваниями, возникающими под влиянием конкретных внешних условий. Не следует, однако, исключать некоторые виды изменений, чаще встречающиеся в старших возрастных группах, но не являющиеся универсальными, — например, возникновение рака. Одним из характерных признаков старения является понижение сопротивляемости в отношении опухолей. Тот факт, что опухоли развиваются не у всех старых особей, вовсе не означает, что процессы, ведущие к понижению сопротивляемости в отношении опухолей, не связаны со старением, Отсутствие опухолей у отдельных особей можно объяснить тем, что данным индивидуумам просто не приходилось сталкиваться с бластомогенными факторами (канцерогенами, вирусами, облучением, мутагенами). Мы были бы также неправы, если бы исключили из числа причин старения артериосклероз только на том основании, что в отдельных редких случаях у очень глубоких стариков он выражен слабо пли вовсе отсутствует.
Эндогенность
Подобно универсальности, этот критерий служит для исключения тех связанных с возрастом изменений, которые возникают под влиянием факторов внешней среды. Этот критерий можно считать второстепенным; некоторые изменения, будучи универсальными, возникают не эндогенно, а в результате внешних воздействий на живую систему. Так, генетический эффект космического излучения обнаруживается у всех животных с достаточно большой продолжительностью жизни, т. е. является универсальным. Однако его нельзя отнести к категории эндогенных, так как он связан с действием определенного внешнего фактора.
Постепенность
Старение принято рассматривать как процесс, а не как внезапное событие. Из этого следует, что оно наступает постепенно и носит кумулятивный характер. Бывает, что некоторые связанные с возрастом изменения проявляются внезапно. Сюда относятся последствия тромбоза коронарной артерии, расстройства мозгового кровообращения или появление опухоли. Эти три патологических состояния, которые, между прочим, относятся к главным причинам смерти в большинстве стран Западной Европы и Северной Америки, сами по себе не рассматриваются как составная часть процесса старения, хотя и могут иметь универсальное распространение. Вместе с тем процессы, лежащие в основе этих состояний, с полным правом могут считаться элементами процесса старения.
Вообще говоря, постепенный характер этих процессов обусловлен тем, что в их основе лежат изменения мелких структурных единиц, например, клеток и субклеточных частиц или даже молекул. Отдельные события на молекулярном уровне, приводящие к нарушению функции клеток и в конечном итоге затрагивающие поведение всего организма, сами по себе кратковременны, но. поскольку число таких событий, необходимых для появления видимых изменений, очень велико, статистические флуктуации, происходящие на микроуровне, сглаживаются и процессы в целом протекают постепенно.
Разрушительность
Этот последний критерий основывается на том, что наиболее характерным изменением для процесса старения является понижение функциональной способности организма, что проявляется в повышении смертности. Универсальные, эндогенные и постепенные изменения можно считать частью основного биологического процесса старения лишь при условии, что они повышают вероятность смерти. Этот критерий позволяет исключить некоторые отвечающие первым трем требованиям изменения на том основании, что они служат конечным этаном адаптивных процессов, приводящих к повышению жизнеспособности организма. Такие процессы являются элементами онтогенеза и не относятся к старению.
Однако некоторые процессы онтогенетического развития в своем экстремальном выражении могут приобрести «деадаптивиый» характер. Поэтому не все процессы, связанные с онтогенезом, могут быть исключены на основании данного критерия. Таким образом, некоторые аспекты онтогенеза могут иметь прямое отношение к проблеме биологии старения; очевидно, это относится лишь к тем онтогенетическим изменениям, которые в конечном итоге либо снижают способность организма к выживанию, либо представляют собой сочетание адаптивных и деадаптивных проявлений.
С биологической точки зрения приведенные выше критерии вполне разумны. Однако их применение в конкретных случаях дело далеко не легкое. Вот отдельные примеры тех трудностей, с которыми приходится при этом сталкиваться.
Начнем с универсальности. Совершенно очевидно, что обследованием нельзя охватить всех особей данного вида. Отсюда следует, что на практике мы можем лишь дать оценку, во-первых, вероятности того, что данное явление носит универсальный характер (исходя из объема нашей выборки), во-вторых, установить характер распределения отдельных значений н, в-третьих, оценить среднее отклонение для всей обследованной популяции. Однако универсальность некоторых типов изменений можно предсказать и не производя специальных измерений. Так, у всех организмов должны в той или иной степени проявляться изменения, которые подчиняются законам термодинамики, в частности, ее второму закону. Как в живых, так и в неживых химических системах со временем упорядоченность нарушается. Живые системы в лучшем случае способны оттянуть изменения, наступающие под действием времени и температуры, или компенсировать их. Из четырех предложенных критериев, пожалуй, труднее всего применять критерий эндогенности. Чтобы оценить соответствие того или иного конкретного процесса этому критерию, необходимо иметь хоть некоторое представление о механизме данного процесса. В отсутствие такого представления можно опереться на косвенные данные и признать интересующий нас связанный с возрастом процесс эндогенным, если окажется, что он не изменяется (не замедляется) при произвольном изменении тех или иных параметров внешней среды, причем изменения эти не должны выходить за пределы величии, характерных для среды, в которой обычно обитает данный вид. Следует подчеркнуть, что наступающее в таких случаях ускорение возрастного процесса не может служить доказательством того, что данный процесс не отвечает критерию эндогенности.
Постепенность возрастного изменения можно установить путем последовательной количественной оценки одной и той же функции у данного индивидуума на протяжении всей его жизни. В большинстве работ по изучению возрастных изменений поступали по-иному: исследовали морфологические особенности разных возрастных групп генетически однородных животных. Однако при таких обычных исследованиях возрастных изменений, так сказать «в поперечном разрезе», нельзя использовать данный критерий.
Разрушительность данного морфологического или функционального изменения, несомненно, в какой-то мере зависит от условий среды, в которой находится организм. Так, цивилизованный человек, создавший очки и зубные протезы, легко переносит такие проявления старения, как снижение остроты зрения или потеря зубов, и подобные факторы не влияют на продолжительность его жизни. Точно так же некоторые другие возрастные изменения, которые всего несколько десятилетий назад считались опасными и даже фатальными, теперь благодаря успехам здравоохранения и развитию терапии антибиотиками потеряли свое значение; к таким изменениям относится, например, понижение сопротивляемости инфекциям. Поскольку проявления различных возрастных изменений отличаются чрезвычайной индивидуальной изменчивостью, трудно оценить степень участия данного конкретного изменения в общем понижении жизнеспособности организма. Ясно одно, что любое возрастное изменение коррелирует с повышенной вероятностью смерти, характерной для более старых организмов. Заключение о наличии или отсутствии такой корреляции может быть ошибочным, так как, если данное возрастное изменение коррелирует с каким-нибудь другим процессом, который сам по себе оказывает вредное влияние на организм, это может послужить основанием для ложного заключения о причинной связи между разрушительным влиянием и этой другой переменной, и, наоборот, отсутствие явной корреляции между данным возрастным изменением и смертностью не исключает представления о разрушительном характере этого изменения, который может быть замаскирован другими процессами, связанными с возрастом.