Удивительные биологические свойства кислорода, дарующие жизнь, начиная чуть ли не с первых шагов открытия указали путь к его практическому применению в качестве лечебного средства.
Незнание механизма биологической ценности кислорода ничуть не смущало врачей.
Пожалуй, мы имеем дело с одним из редких случаев в лечебной практике, когда отсутствие даже элементарных представлений об участии природного вещества в процессах обмена не препятствовало его широкому использованию. Даже сообщения о токсичности кислорода, которые последовали чуть ли не сразу после его открытия как химического элемента, не возымели действия на ученых-медиков. Сама мысль о ядовитых свойствах кислорода в то время казалась абсурдной. Только позднее, после выхода в свет в 1878 г. фундаментального труда французского ученого П. Бера «Барометрическое давление» развеялись иллюзии относительно полной безвредности кислорода. Тем не менее кислороду была уготована постоянная прописка в арсенале лекарственных средств, причем возможности его применения в медицине постепенно расширяются. Этому способствовало прояснение картины участия кислорода в клеточном обмене, а заодно и механизма доставки его к клеткам. Современный специалист может с достаточным основанием использовать кислородотерапию в практической медицине. Основные функции кислорода как регулятора обмена вещества известны, и, опираясь на эти биохимические знания, можно избирательно, с помощью кислорода восстановить нарушенные физиологические процессы. Эти предпосылки особенно оправданны в тех случаях, когда требуется применить чистый кислород (или воздух, обогащенный кислородом) при некоторых гипоксических состояниях. Насыщение организма кислородом до нормального уровня позволяет остановить нежелательное развитие событий в клеточном метаболизме.
Кажущаяся простота применения кислорода в лечебных целях и очевидность показаний к его использованию в клинике весьма привлекают. Однако за этой простотой стоят и определенные трудности не только технического порядка, но и связанные с необходимостью учитывать поведение кислорода как химического элемента (высокоактивного окислителя). Кислород, как и всякое лекарственное средство, вводится в организм с заведомым избытком.
Выше уже говорилось о том, что в обычных условиях, когда человек дышит атмосферным воздухом, процент насыщения гемоглобина кислородом не достигает максимальной величины, т. е. 100%. Повышая рО2 крови с 95 до 100 мм рт. ст. (дыхание воздухом, обогащенным кислородом до 35%). можно достичь потолка в насыщении гемоглобина и дополнительного небольшого растворения кислорода в плазме крови.
Дальнейшее увеличение кислородной емкости крови возможно по двумя каналам: или за счет повышения содержания гемоглобина в крови, или за счет физически растворимого кислорода в плазме. Реализация первого из них ограничена и относительно малоэффективна, хотя физиологически обоснована. Что касается второго пути, то здесь открывается более широкий простор.
Всякая кислородотерапия, имеющая целью увеличить содержание оксигемоглобина вплоть до 100%, может рассматриваться как заместительная, причем независимо от исходного количества самого гемоглобина. Кислородотерапия, вызывающая увеличение напряжения в плазме крови физически растворимого кислорода, должна рассматриваться как патогенетическая. Отсюда основные надежды, связанные с действием кислорода как фармакологического средства, фактически сводятся к проблеме повышения содержания физически растворимого кислорода в жидкостях организма. Полная замена альвеолярного воздуха на кислород, что возможно при нахождении человека в среде с чистым кислородом при нормальном давлении (1 атмосфера), ведет к дополнительному растворению кислорода (примерно 2,3 мл на каждые 100 мл крови). Этот «дополнительный» кислород является хорошим подспорьем в обеспечении потребностей в нем тканей. Однако кислородотерапия при обычном атмосферном давлении не всегда дает желаемый результат особенно при некоторых формах гипоксии. Поэтому правомерна идея применения кислорода под давлением выше атмосферного для того, чтобы добиться такого насыщения кислородом крови и других жидкостей организма, которое могло бы обеспечить существование тканей в критический период кислородного голодания без участия оксигемоглобина.
Применение кислорода под повышенным давлением (или, как сейчас принято называть, гипербарическая оксигенация) основано на ряде важных закономерностей изменения кислородного режима организма. Искусственное увеличение давления кислорода в альвеолярной среде приводит к пропорциональному увеличению растворимости его в плазме крови. Причем насыщение крови кислородом происходит практически неограниченно. Все зависит от предельного давления кислорода, которое может выдержать организм.
Количество кислорода, которое растворяется в крови, подчиняется закону Генри. Согласно этому закону, оно прямо пропорционально давлению кислорода в альвеолах.
Расчеты показывают, что при дыхании чистым кислородом под давлением 1 атм в крови растворяется чуть больше 2 мл кислорода на 100 мл крови (2%), при 2 атм. — 4,3%, при 3 атм. — 6,6%, при 4 атм. — 8,9% и т. д. При увеличении парциального давления на 1 мм рт. ст. дополнительно растворяется 0,003 мл кислорода в 100 мл крови (0,003%).
Основываясь на этих расчетах, нетрудно предусмотреть такой режим гипербарической оксигенации, при котором ткани будут существовать только за счет растворенного кислорода. Тем более, что клетки диффундируют из крови или межклеточной жидкости только растворенный кислород. Он же в первую очередь используется в процессе жизнедеятельности. В этом преимущество физически растворенного кислорода перед кислородом, связанным с гемоглобином эритроцитов. Как только возникает недостаток растворенного кислорода для обеспечения биохимических процессов клеток, так сразу начинается диссоциация оксигемоглобина. Освободившийся от гемоглобина кислород после растворения в плазме поступает в клетки. Артерио-венозная разница по кислороду является мерилом использования его в различных органах: чем она больше, тем интенсивнее потребляется кислород. Повышение парциального давления кислорода в артериальной крови увеличивает этот показатель и в венозной крови. Постепенно происходит как бы выравнивание содержания оксигемоглобина в артериальной и венозной крови.
Если давление кислорода во вдыхаемом воздухе повысить до такой величины, когда количество растворенного в крови кислорода достаточно или даже несколько превышает величину его использования клетками, то гемоглобин венозной крови остается полностью насыщенным кислородом. Это происходит при давлении его в 3 атмосферы (или 3 ата). Лишь миокард расходует больше кислорода, и для обеспечения его функции только за счет растворенного кислорода необходимо использовать давление свыше 3 ата.
При гипербарической оксигенации создается необычная ситуация, когда не требуется для переноса кислорода гемоглобина, жизнь без которого, как утверждалось ранее, невозможна. Транспорт кислорода происходит чисто механически, вместе с циркулирующей плазмой, в которой растворен кислород. В принципе вместо крови можно использовать любые плазмозамещающие жидкости для доставки растворенного кислорода к тканям организма.
Горячий сторонник и страстный пропагандист гипербарической оксигенации голландский хирург И. Борема продемонстрировал возможности этого метода в эксперименте. В 1960 г. профессор И. Борема опубликовал научно-популярную статью с сенсационным названием «Жизнь без крови». В ней он рассказывает об опыте на свинье, у которой после кровопускания проводилась замена крови синтетическим полимером — макродексом (который аналогичен отечественному полисахариду — полиглюкину) для сохранения осмотического постоянства внутренней среды организма. Уровень гемоглобина у животного был ничтожно мал — около 0,4%. Ученый поместил животное, у которого фактически отсутствовал гемоглобин, в барокамеру, где создавалось давление чистого кислорода в 3,5 ата. При таком давлении растворенного в крови кислорода достаточно, чтобы обеспечить нормальное существование организма. Ожидание подтвердилось, и у животного поддерживалась жизнь в течение 45 мин. Ученый пошел дальше в своих экспериментах и снизил давление кислорода до нормального. Несмотря на это, свинья прожила еще около 15 мин.
Эти опыты послужили хорошей рекламой (в лучшем смысле этого слова) возможностей гипербарической оксигенации и привлекли к ней внимание широкой аудитории. Эти же эксперименты практически подтвердили справедливость теоретических расчетов, касающихся действия кислорода под давлением. Именно они дали возможность предвидеть степень замены оксигемоглобина растворенным кислородом.
При 3 ата клетки используют преимущественно растворенный кислород, но общее количество его составляет всего 30% кислородной емкости гемоглобина, т. е. компенсирует потерю примерно 5 г гемоглобина на каждые 100 мл крови (50 г/л). Проще говоря, это равноценно потере около 1/3 общего объема крови. Чтобы заменить полностью растворенным кислородом всю кислородную емкость гемоглобина, необходимо использовать его под давлением около 8,5—9,0 ата. Конечно, применять такой режим гипербарической оксигенации у человека опасно и нереально. Приводимые цифры лишний раз свидетельствуют о надежности и эффективности транспорта кислорода с помощью гемоглобина в обычных условиях атмосферного давления.
Большой интерес представляет вопрос о том, реально ли создать с помощью гипербарической оксигенации кислородные запасы в организме. Можно предполагать, что по мере повышения давления кислорода этот газ растворяется во всех жидких средах и частично в тканях. Кислородный резерв может, расходоваться после прекращения подачи кислорода. Тем самым создается возможность сохранения на более длительный период жизнеспособности организма.
К сожалению, единого мнения по этому важному вопросу нет. Некоторые исследователи (среди них один из основоположников применения метода гипербарической оксигенации в медицине, И. Борема и советские ученые профессора В. И. Бураковский и Л. А. Бокерия) считают, что создается кислородный «резервуар» в жидкостях и клетках организма. По их расчетам, кислородный резерв организма при воздействии этого газа под давлением в 3 ата составляет примерно 3,5 литра, и он достаточен для обеспечения существования человека в спокойном состоянии около 10 минут.
Есть и другая точка зрения, которой, в частности, придерживается известный специалист в области применения кислорода под давлением профессор И. П. Березин и ряд зарубежных исследователей. Он приводит доказательство, что реально увеличивается концентрация растворенного кислорода только в плазме крови; во внутриклеточной жидкости этого не происходит в связи с постоянным использованием кислорода в энергетических и пластических процессах. Очевидно, такой вывод действительно исключает значительное накопление кислорода в клетках. Если это так, то при 3,5 ата прибавка к нормальной кислородной емкости крови человеческого организма (составляющая около 900 мл кислорода) относительно невелика и приближается к 300—400 мл, что в покое может дополнительно продлить жизнь не более чем на 1—2 мин.
Эти противоречия относительно величины кислородных запасов в организме ни в коей мере не умаляют достоинств гипербарической оксигенации даже в том случае, если принять за истину предположение о скромных резервах кислорода при этом состоянии.
Как видим, в условиях гипербарической оксигенации организм может существовать как бы без участия гемоглобина. Трудно переоценить достоинства этого способа применения кислорода как лечебного средства. В нем привлекает быстрота действия на патологический процесс, который развился при дефиците кислорода, возможность полного обеспечения кислородом обменных процессов клеток даже в случае больших кровопотерь или нарушений кислородсвязывающих свойств гемоглобина. Разумеется, при полном выключении кровообращения достоинства гипербарической оксигенации теряются из-за отсутствия эффективной доставки кислорода к жизненно важным органам.
Тем не менее «жизнь без гемоглобина» (пребывание в условиях избыточных давлений кислорода) является нефизиологическим труднорегулируемым состоянием. Поэтому не исключено, что положительное действие избытка кислорода может перейти в отрицательное, если не соблюдать терапевтически обоснованных режимов гипербарической оксигенации.
Поступающий в организм избыток кислорода влияет на функции различных систем организма. Прежде всего это относится к системам дыхания и кровообращения, ведающим поступлением кислорода в организм и распространением его по периферическим тканям. Внешнее дыхание при гипербарической оксигенации (в зависимости от давления и сроков экспозиции) изменяется двухфазно: за первоначальным угнетением легочной вентиляции часто следует увеличение минутного объема дыхания вследствие накопления СО2.
Растворенный в крови кислород весьма характерно влияет на сердечно-сосудистую систему. Он вызывает брадикардию (замедление сердечного ритма), обусловленную или рефлекторным раздражением вагуса (блуждающего нерва), или прямым его действием на мышцу и проводящую систему сердца. К этому необходимо добавить, что кислород вызывает довольно постоянный сосудосуживающий эффект и увеличивает периферическое сопротивление сосудов. Это типично фармакологическое действие в целом приводит к снижению объема циркулирующей крови и замедлению кровотока в капиллярах различных органов. Возможно, здесь имеет место быстрая приспособительная реакция организма на избыток поступившего лекарства (кислорода). Есть предположение о непосредственном влиянии кислорода на стенку сосудов. Повышение тонуса сосудов уменьшает скорость диффузии кислорода и препятствует перенасыщению клеток растворенным в крови кислородом.
В то же время очень настораживает, что одновременно с сосудосуживающим эффектом растворенный в плазме кислород иногда способствует повышению свертываемости крови. Сокращение времени свертывания при повышенном парциальном давлении кислорода связывают с непосредственным влиянием его на свертывающую и антисвертывающую систему крови. Было отмечено повышение толерантности плазмы к гепарину, укорочение времени образования сгустка и увеличение максимальной амплитуды на тромбоэластограмме после декомпрессии. Колебания показателей свертывания крови не были угрожающими, тем более, что фибринолитическая активность крови была повышена.
Интересные взаимоотношения возникают между накапливающимся в организме кислородом и системой красной крови. Как известно, при гипербарической оксигенации постепенно (в зависимости от режима давления) упраздняются специфические «обязанности» гемоглобина по связыванию и транспорту кислорода из легких в ткани. При давлении 3 ата и выше наблюдается безгемоглобиновый способ доставки кислорода к клеткам.
Насыщение крови растворенным кислородом приводит к тому, что он помогает уменьшить значение биологического (гемоглобинового) механизма переноса дыхательных газов. Дело в том, что кислород в большинстве случаев угнетает эритропоэз в костном мозгу. Эритропения и снижение содержания гемоглобина (что бывает чаще) — нежелательные последствия гипербарической оксигенации. Однако подобный эффект кислорода непостоянен и почти отсутствует даже при многократных сеансах кислородотерапии, но проводимой при умеренных давлениях.
Действие растворенного кислорода на состав и функцию форменных элементов белой крови проявляется в меньшей степени, чем воздействие на систему красной крови. Обращает внимание лишь высокая чувствительность к кислороду фагоцитарной активности лейкоцитов, которая заметно подавляется растворенным кислородом.
Однако вернемся к красной крови. Кислород, вызывая падение эритроцитов и гемоглобина, приводит к снижению кислородной емкости гемоглобина, и, вероятно, из-за этого развивается феномен — «жизнь без гемоглобина».
Выключение гемоглобина при гипербарической оксигенации имеет и другие последствия, непосредственно вытекающие из участия этого пигментного белка в поддержании кислотно-щелочного равновесия крови и удалении избытка углекислоты из организма.
Оксигемоглобин не может освободиться от кислорода при давлении в 3 ата и, пребывая в таком состоянии, не нейтрализует в венозном конце капилляра углекислоту, выделяющуюся из тканей. Снижение буферных свойств гемоглобина не компенсируется другими буферными системами крови (бикарбонатной, фосфатной, белками плазмы). В результате может нарушиться кислотно-щелочное равновесие, что приводит к развитию дыхательного ацидоза.
Ранее этому феномену придавалось весьма существенное значение. Считалось даже, что отстранение гемоглобина от прямых «обязанностей» при гипербарической оксигенации ведет к тяжелым последствиям из-за неэффективного транспорта углекислого газа (который вызывает нарушения в организме). Однако впоследствии эти опасения были оставлены, поскольку при используемых режимах гипербарической оксигенации кислотно-щелочное равновесие меняется в допустимых пределах, не представляющих угрозу для человека. Адаптивные механизмы по удалению и нейтрализации углекислоты оказываются вполне достаточными, чтобы сохранить постоянство внутренней среды организма.
Высокое содержание физически растворенного кислорода в «артериальном конце» капилляра способствует поступлению его через биологические мембраны внутрь клеток. Степень насыщения тканей кислородом зависит от многих причин: от кровоснабжения органов, от содержания липидных соединений в плазматических мембранах и других частях клеток, от быстроты расхода в них кислорода. Поэтому на выходе из тканей в «венозном конце» капилляра имеется разная степень насыщения крови кислородом.
Артерио-венозная разница по кислороду особенно значительна для мозга и миокарда в сравнении с печенью, почками и другими органами. Однако напряжение кислорода в тканях растет во много раз меньше, чем в артериальной крови при сеансах гипербарической оксигенации.
Потребление кислорода клетками в этих условиях остается на прежнем уровне или несколько повышается до умеренных давлений (примерно до 2 ата). Переход же клеток полностью на растворенный в плазме кислород вызывает снижение его расхода в биохимических процессах. С одной стороны, подобную реакцию на избыток лекарственного вещества (кислорода) можно рассматривать как защитную, а с другой — подобный ход событий, ведущий к задержке утилизации кислорода в биологических реакциях, неминуемо приводит к химическому взаимодействию его (как окислителя) с различными компонентами клетки. Положительное действие гипербарической оксигенации может перейти в отрицательное (о нем подробнее будет сказано позже).
Более эффективная подача кислорода в клетки, которая имеется в условиях и нормального давления, разумеется, должна улучшить течение тех ферментативных Процессов, в которых он необходим как полноправный партнер. Это положение не вызывает сомнений и, пожалуй, является одним из «концов нитки», с которого ученые до сих пор распутывают клубок изменений в обмене веществ при действии кислорода под давлением.
Избыток поставляемого в клетки кислорода должен вызывать характерное действие на энергетический обмен, именуемый эффектом Пастера. Конечный результат его выражается в подавлении анаэробного пути распада углеводов (гликолиза) дыханием, которое стимулируется при повышенном кислородном наполнении (оксигенации) тканей. Понятно, что в физиологических условиях регуляция взаимоотношений между скоростью дыхания и гликолиза обеспечивает правильную эксплуатацию обоих путей образования энергии. При небольших давлениях кислорода (до 2 ата) усиливается транспорт электронов по дыхательной цепи митохондрий и образование макроэргических соединении. При этом несколько повышается содержание АТФ в тканях, хотя и в небольших количествах.
Гипербарическая оксигенация усиливает окислительные реакции, препятствуя накоплению недоокисленных продуктов обмена. Кислород, в частности, снижает содержание молочной кислоты в крови и клетках и способствует ее сгоранию (он также участвует в синтезе из кислоты гликогена). Накопление гликогена в печени считается положительным фактом и является признаком энергетического достатка тканей, в обеспечении которого нет нужды использовать резервное топливо. Кислород, имеющийся сверх нормы в организме, снижает скорость усвоения глюкозы периферическими тканями. Уровень ее в крови заметно повышается, а при сахарной нагрузке наблюдается более растянутый период усвоения сахаров тканями.
Такая сторона действия кислорода чревата неблагоприятными последствиями для тканей, использующих глюкозу в качестве основного источника энергии. Торможение потребления глюкозы в миокарде (как это было обнаружено в лабораторных экспериментах) в миокарде при действии кислорода под давлением не должно привести к тяжелым последствиям и в случае, если сеанс гипербарической оксигенации продолжается долго. Миокард — «всеядный орган», он использует в качестве источника энергии чуть ли не любые субстраты окисления (глюкозы, жирные кислоты, аминокислоты, кетоновые тела). Переходя на потребление жирных кислот (да еще в присутствии достаточного количества кислорода), миокард полностью покрывает за их счет свои энергетические потребности.
Клетки головного мозга отличаются от остальных исключительной зависимостью от глюкозы. В начальный период действия кислорода, когда наблюдается гипергликемия, создаются дополнительные условия для проникновения глюкозы из крови в клетки головного мозга. Поэтому торможение углеводного обмена кислородом в мозговой ткани может быстро привести к весьма нежелательным последствиям, тем более что впоследствии кислород, хорошо проникающий в головной мозг, «пропитывает» нервные клетки и может подавить распад глюкозы в нервной ткани, лишая ее тем самым основного источника поступления энергии.
Для практических целей феномен подавления аэробного окисления углеводов используется как показатель отрицательного действия гипербарической оксигенации. Молочная кислота накапливается и равновесие окислительно-восстановительных реакций сдвигается в сторону восстановительных процессов. Не следует забывать, что кислород может действовать как окислитель на функциональные группы активного центра различных ферментов.
Облегчая дезаминирование аминокислот и использование их углеродного скелета в реакциях окисления до конечных продуктов обмена (или в образовании других активных биологических соединений), кислород активирует белковый обмен. Однако массивного распада аминокислот в организме при применении сжатого кислорода не происходит. В частности, мочевинообразование в печени идет с той степенью интенсивности, что и при нормальной оксигенации организма (нормоксии), и содержание мочевины остается в пределах контрольных показателей. Другие стороны в обмене аминокислот при действии кислорода пока не изучены, хотя для практических целей некоторые из них, например степень активации биогенных аминов, представляет значительный интерес.
Вполне вероятно, что кислород, благоприятствуя образованию энергии в митохондриях, оказывает косвенное положительное влияние на синтетические реакции, идущие с потреблением энергии. Наши собственные наблюдения над процессом синтеза белка в различных субклеточных частицах органов при умеренном режиме гипербарической оксигенации (давление в 1,5 ата) свидетельствуют о положительных сдвигах в пластических реакциях. В эксперименте подобные сеансы гипербаротерапии стимулировали включение аминокислот в белки разных органов (мозг, печень, почки, сердце). Позитивное действие кислорода на пластические процессы весьма кстати при многих патологиях и должно найти широкое применение.
Определенную опасность представляет участие кислорода в образовании свободных радикалов и перекисей липидов. При гипербарической оксигенации создаются условия для лучшего радикалообразования. Скорость цепного свободнорадикального окисления липидов определяется количеством «начальных» свободных радикалов, образующихся из молекулярного кислорода. В здоровом организме имеется достаточно мощная система, сдерживающая развитие перекисного окисления липидов. Физиологические антиоксиданты в значительной степени мешают выраженной «порче» ненасыщенных липидов биологических мембран, их повышенной проницаемости и разрушению. Тем не менее сдерживающие функции антиоксидантов ограничены, и при достаточном насыщении организма кислородом усиливается свободнорадикальный процесс окисления липидов в тканях, что может привести к выраженным патологическим сдвигам. Поскольку лекарственные свойства кислорода находят применение при различных заболеваниях, при которых мощность антиокислительной системы и без того нарушена, то возможность нарастания отрицательных явлений при гипербарооксигенотерапии резко увеличивается.
Таким образом, применение кислорода под давлением до 3 ата, когда большинство органов значительную часть своих потребностей удовлетворяет за счет физически растворенного в плазме кислорода или полностью переходят на его использование, не сказывается отрицательно на большинстве функций и обмене веществ организма. В этом периоде жизнедеятельности клеток (когда кислород поставляется без участия гемоглобина) отчетливо проявляются положительные стороны в действии кислорода, связанные с прямым участием его в энергетических и пластических реакциях, а также косвенным влиянием на синтетические процессы. Однако для полноты реализации ценных целебных качеств кислорода предстоит еще много сделать. Необходимо при использовании сжатого кислорода добиваться полной коррекции некоторых отрицательных сторон в его действии. Как правило, они не связаны с биологическими функциями кислорода, а с его прямым влиянием на некоторые системы, ткани или биологические молекулы.
Важно разграничить, какие из выявляемых сдвигов являются приспособительными, развивающимися в необычных условиях избыточной оксигенации тканей организма, а какие заведомо отрицательными. Эти побочные реакции на кислород до определенной поры не проявляются и компенсируются системными и внутриклеточными механизмами регуляции постоянства внутренней среды. Когда диапазон приспособительных возможностей организма исчерпывается, происходит нивелирование положительных результатов кислородного лечения и возникают симптомы интоксикации.