Насколько важно открытие, сделанное Жакобом и Моно, можно судить хотя бы по тому, что сейчас их теорию ученые разных специальностей все чаще привлекают к объяснению внутриклеточных причин возникновения рака.
Пожалуй, наиболее отчетливо это проявилось на VIII Международном противораковом конгрессе, проходившем в Москве летом 1962 года.
Для того чтобы понять суть рассуждений ученых, считающих, что открытие Жакоба и Моно, возможно, приоткрывает таинственное покрывало причин возникновения этого бича человечества, достаточно вспомнить, что раковые клетки отличаются от здоровых тем, что у них нарушается обмен и синтез какого-либо из ферментов начинает идти с громадной неуправляемой скоростью. При этом неважно, какая причина лежит в основе этого «лихорадочного» синтеза — заражение ли вирусом, механическое повреждение, воздействие химических агентов или облучение клетки ионизирующей и неионизирующей радиацией. Эффект один: нерегулируемый синтез, резкое нарушение обмена. Раньше это ставило в тупик врачей, да и не только врачей, и лишь с появлением теории Жакоба и Моно возникла реальная надежда наконец-то свести все причины воедино. Нарушение генов регуляторной системы и возможность рака налицо — вот тот путь поисков, по которому устремились исследователи.
Наиболее четко эта точка зрения прозвучала в пленарной лекции, прочитанной в белокаменном Актовом зале Московского государственного университета на Ленинских горах крупным советским биохимиком профессором В. С. Шапотом. К этому же сводилось и выступление американского исследователя Ф. Хорсфола, который в своем докладе «Единая концепция происхождения рака» заявил, что вне зависимости от причин, вызывающих рак, это заболевание является нарушением в генетических структурах, обеспечивающих жизнедеятельность клеток.
Мы уже говорили, что поломка гена-регулятора, так же как некоторые нарушения гена-оператора, выводили оператор из-под контроля регуляторной системы и наступал лихорадочный, не управляемый ни самой клеткой, ни окружающими ее тканями синтез каких-либо ферментов. А так как любые индукторы не могли прямо влиять на оператор, а действовали только на репрессор, чаще всего никакие попытки внешних воздействий не могли исправить положение.
Исход такой мутации гена-регулятора мог оказаться роковым для клетки. В одном из фильмов Ч. Чаплина есть такой эпизод. Чтобы сократить время обеда, создается машину, подающая пищу прямо в рот. Наслаждающемуся таким комфортом человеку остается только разжевать в проглотить ее. Но вот машина портится, и. пища начинает слишком быстро лететь в рот, так что человек еле успевает проглатывать ее. А потом скорость подачи пищи становится катастрофически большой, и машина забрасывает человека едой.
Так ив клетке с нарушенной регуляторной системой, пусть даже и небольшого «белкового цеха», начинается лихорадочный синтез какого-то одного или небольшого числа ферментов, и это не может не привести в расстройство весь уравновешенный «комбинат» белковых синтезов. Такие нерегулируемые синтезы в наблюдаются в раковых клетках.
В следующей статье, посвященной раку, будет сказано, что наиболее отличительное свойство опухоли — ее автономность, ее безудержный рост. Клетки опухоли не подчиняются ни тем механизмам, которые регулируют и ограничивают размножение клеток, ни тем, которые осуществляют взаимодействие тканей при образовании органов. Поэтому так естественно было приложить теорию Жакоба и Моно для случая возникновения рака и предположить, что причина раков — в нарушении генетической регуляции.
Но все-таки это были только предположения. А опыты? И вот недавно в журнале «Биохимия» появилась статья ряда сотрудников института имени Н. Ф. Гамалея во главе с профессором Г. И. Абелевым. Статья начиналась словами: «Проблема регуляции синтеза белка в клетке становится в настоящее время все более актуальной, особенно в связи с успехами в изучении образования ферментов… В связи с этим приобретает особый интерес выявление и изучение таких белков, синтез которых резко активизируется или подавляется в онтогенезе или при малигнизации тканей» (то есть при возникновении раковой опухоли).
А дальше за скупыми строчками статьи вставали очертания стройного эксперимента. В лаборатории Г. И. Абелева изучалась биохимия раковых опухолей. Основная цель работы заключалась в следующем. Следя за развитием раковых опухолей, ученые пытались обнаружить в этих злокачественных новообразованиях какие-либо соединения, свойственные только этим опухолям. Ведь если опухоль так резко отличается по своей морфологии и физиологии от окружающих нормальных тканей, то закономерно было и искать какие-то, только ей присущие химические вещества.
Идя по этому пути, Абелев и сотрудники тщательно искали соединения, возникавшие при развитии раковой опухоли.
И поиски оправдались. В 1960, 1961 и 1962 годах появилась серия статей этих исследователей, в которых они описали свойства обнаруженного ими в опухоли ткани печени мыши альфа-глобулина, подобного которому не было ни в крови, ни в печени, ни в других органах взрослых здоровых мышей. Если это соединение найдено только в опухоли, то очевидно, что среди причин, вызвавших его появление, могла быть и причина возникновения самой раковой опухоли. Появилась возможность связать возникновение опухоли с возникновением нового альфа-глобулина.
Но что послужило поводом для начала синтеза этого вещества? Когда исследователи начали работу, они никак не интересовались генетическими проблемами. Только биохимия всецело владела их помыслами. Но теперь, когда биохимия сказала свое слово и был найден непривычный для других, не раковых тканей альфа-глобулин, нельзя было не столкнуться с проблемами генетики.
Действительно, все развитие науки показывало, что любой синтез в клетке не может идти на пустом месте. Помните, чтобы в рибосомах начался синтез любого белка, нужно, чтобы в них вошла информационная РНК, точно определяющая все строение в свойства будущего белка. Но чтобы образовалась такая информационная РНК, нужно, чтобы в ДНК клетки был ген, с которого могла бы быть скопирована эта РНК. А если так, то для возникновения нового соединения — альфа-глобулина нужно, чтобы возник новый альфа-глобулиновый ген.
Нужно было доказать, что либо в раковой клетке появился новый ген (кстати, одна из разновидностей вирусной гипотезы происхождения рака как раз и предполагает, что геном вируса рака может быть матрицей для синтеза новых ферментов), либо в клетке уже был этот ген, но не каким-то причинам не работал. Но как доказать, действительно ли появился новый ген или начал работать старый?
Прежде всего, надо было установить, что никогда раньше в организме мыши подобного соединения не образовывалось. Для этого ученые начали изучать организмы мышей с самых первых моментов их развития. К своему удивлению, в эмбрионах мышей они обнаружили тот же самый глобулин, который они посчитали результатом или даже причиной злокачественного перерождения печеночной ткани.
Оказалось, что с момента начала роста зародыша этот глобулин интенсивно образовывался в печени эмбриона, но лишь зародыш вырос в зрелый организм, рост печени прекратился. Как только это произошло, так сразу же прекратился и синтез альфа-глобулина. В остановке его синтеза скорее всего сыграла свою роль регуляторная система клетки. По-видимому, репрессоры подавали деятельность структурных генов, ответственных за образование этого глобулина.
Что же произошло в раковой клетке? Почему снова начался синтез «младенческого» белка? Раковая опухоль — это активно растущая ткань. И вполне понятно, что как только начался рост опухоли, так сразу же в ощутимых количествах начал образовываться глобулин, который и был найден учеными.
Оставалось выяснить, что же было причиной снятия той репрессии, которая существовала в нормальной печени. Если бы знать ответ на этот вопрос, мы сделали бы большой шаг вперед в отыскании загадочных причин, побуждающих клетку перерождаться и давать начало ракам.
Сейчас еще ответа не получено. Но тем не менее доказано точно, что в возникновении рака важную роль играет нарушение генетической регуляции белкового синтеза. Интересно, что подобное явление было обнаружено еще в нескольких случаях, в частности при изучении другой опухоли — гематомы Зейделя у крыс.
До последнего времени любые попытки пробиться к истокам раковых опухолей, к тем молекулярным реакциям, которые являются причиной раков, оканчивались неудачей. Исследования, о которых мы рассказали, впервые позволяют приблизиться к пониманию этих причин. Конечно, не надо думать, что все уже ясно, что еще немного — и коварный рак будет покорен. Впереди всегда самое трудное, как бы не казались обнадеживающими первые результаты.