Устойчивость микроорганизмов к тетрациклинам легко развивается in vitro. Весьма закономерно она нарастает в первых 10— 15 пассажах, а затем скачкообразно.
При пассажах на агаре резистентность развивается быстрее и бывает более устойчивой, чем при пассажах в бульоне. Микроорганизмы, резистентные к одному из тетрациклинов, устойчивы к другим.
В основе развития резистентных рас лежит селекция естественно существующих устойчивых штаммов микроорганизмов.
В клинике устойчивость легче развивается у стафилококков и возбудителей кишечных заболеваний молодняка, гемолитического стрептококка; несколько
труднее — у пневмококков. Предупредить появление устойчивых микроорганизмов можно применением антибиотиков с разным механизмом действия, в частности тетрациклинов с олеандомицином и эритромицином.
Механизм противомикробного действия тетрациклинов очень сложный. Адсорбируясь микробной клеткой, они нарушают проницаемость стенки, а в больших концентрациях подавляют активность Д-глутаминовой кислоты и вследствие этого нарушают образование мукопептида.
Внутри микробной клетки при определенных условиях тетрациклины могут образовывать прочные соединения с двух — и трехвалентными металлами (магний, марганец, железо) и тем самым выключать их как кофакторы из ферментных систем.
Но наиболее сильно и закономерно противомикробное действие тетрациклинов проявляется в подавлении ими синтеза белка вследствие изменения свойств как отдельных аминокислот, так и матриц белковых молекул.