Хлортетрациклина гидрохлорид — Chiortetracyclini hydrochloridum, или биомицин — Biomycinum (ауреомикоин, ауреомицин, ауреоциклин, дуомицин, ксантомицин), получается при культивировании Streptomyces aureofaciens.
По строению хлортетрациклин — это тетрациклин с хлором в первом цикле (7-е положение). Желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, медленно и мало растворяется в воде (1:77), на воздухе устойчив, а на свету медленно разрушается. В кислой среде он устойчив и наиболее выраженно проявляет антимикробное действие. В щелочной среде быстро инактивируется: при pH 7,6 инактивируется 50% его через 12 часов, а при pH 14,0 —через 40 секунд. В герметически закрытых сосудах хлортетрациклина гидрохлорид (24°) не теряет своей активности в течение трех лет, а таблетки в этих же условиях — в течение четырех лет. Новокаин, экмолин и сыворотка крови стабилизируют водный раствор хлортетрациклина.
Выпускается в форме порошка, таблеток (по 0,1 и 0,15), глазной мази (0,5 и 1%-ные) и суспензии (1% и 2%-ные с глицерином, ванилином и другими ингридиентами, исправляющими горький вкус хлортетрациклина). В 1 мг хлортетрациклина содержится теоретически 1000 ЕД, а практически около 900.
Хлортетрациклин действует на многие грамположительные, грамотрицательные, кислотоустойчивые бактерии, на некоторые крупные вирусы из группы пситтакоза и лимфогрануломатоза, на некоторые риккетсий, особенно в ранней стадии их развития.
Хлортетрациклин действует бактериолитически и бактериостатически, но бактериолитические дозы его в 10 раз больше, чем бактериостатические. Бактерицидность его возрастает в присутствии многих химиотерапевтических веществ, например комбинации хлортетрациклина с стрептомицином при экспериментальном бруцеллезе значительно эффективнее, чем один хлортетрациклин. Целесообразно комбинировать хлортетрациклин с левомицетином, олеандомицином и сульфадимезином. В присутствии гомогената печени, печек и легких противомикробная активность хлортетрациклина снижается.
Никотинамид, пантогенат кальция, гуанин, урацил, аденин, тиамин и рибофлавин ослабляют бактерицидность хлортетрациклина in vitro, но почти не влияют in vivo.
Хлортетрациклин оказывает противотоксическое действие, и активность его в этом отношении значительно возрастает в комбинации с левомицетином.
Устойчивость микробов к хлортетрациклину развивается легко как в экспериментальных, так и в производственных условиях.
Появившаяся устойчивость ослабевает очень медленно. Некоторые микроорганизмы, например стрептококки, при проявлении у них устойчивости, даже после 100 пересевов в среду без хлортетрациклина или после 12 пересадок на мышах, не теряют ее. Кроме того, микроорганизмы, устойчивые по отношению к хлортетрациклину, резистентны к окситетрациклину и тетрациклину.
Резистентность микробов развивается при слабой концентрации антибиотика. Я. Е. Коляков обнаружил устойчивые штаммы микробов у поросят и цыплят, получавших в качестве стимуляторов роста хлортетрациклин с кормом. Часто устойчивость развивается у стафилококков при неправильном лечении маститов хлортетрациклином.
И-Ли Чжун и О. А. Метелкин обнаружили у поросят, больных энтеритом, кишечную палочку, устойчивую к антибиотикам.
Устойчивость патогенных бактерий к хлортетрациклину развивается медленнее, чем к стрептомицину.
В организме здоровых и больных животных хлортетрациклин вызывает клинические и биохимические изменения. В зависимости от дозы и длительности пребывания антибиотика в организме эти изменения проявляются стимуляцией роста или токсическими явлениями.
Хлортетрациклин чаще не препятствует развитию иммунитета, но иногда он мешает образованию титра антител и в некоторых случаях действует совсем отрицательно. Я. Р. Коваленко и сотр. доказали, что при пастереллезе свиней и эмфизематозном карбункуле крупного рогатого скота хлортетрациклин не влияет отрицательно на образование антител, но не способствует появлению противорожистого иммунитета у свиней и мышей после введения им живой вакцины.
Присутствие хлортетрациклина в крови, в зависимости от дозы, вызывает функциональные изменения в центральной нервной системе.
Г. А. Низаметдинова, исследуя влияние хлортетрациклина на кроликов, доказала, что в больших дозах (2—5 мг/кг) оп препятствует протеканию условных рефлексов в течение 3—4 дней, а в меньших дозах (0,5—1 мг) вызывает усиление тормозного рефлекса в коре головного мозга. Эти изменения высшей нервной деятельности наблюдаются еще 6—8 дней после введения биомицина. При работе в лаборатории А. В. Логинов и сотр. заметили, что хлортетрациклин при действии на хеморецепторы кишечника вызывает рефлексы, которые отрицательно влияют на артериальное давление, дыхание и образование ацетилхолина.
По данным А. М. Думовой, при внутривенном вливании хлортетрациклин в большой дозе вызывает кратковременное понижение кровяного давления и лейкопению.
А. В. Логинов и сотр. доказали, что хлортетрациклин в концентрации от 1 :10-6 до 1 :10-9 оказывает отрицательное инотропное действие на сердце лягушки. Под влиянием атропина это явление исчезает. С. Унгаров с сотр. констатировал, что под влиянием хлортетрациклина активность кровеносного катализа у овец уменьшается. Другие исследователи обнаружили это же явление у свиней.
A. П. Майоров заметил, что после введения свиньям хлортетрациклина в дозе 1000 ЕД/кг в течение 10 дней активность амилазы, липазы и гликолитического фермента увеличивается, а активность кислой и основной фосфатазы уменьшается. Это наблюдается 8—14 дней после прекращения дачи антибиотика.
B. А, Фортушный, А. П. Простяков и Л. И. Нестерова доказали, что у кроликов под влиянием хлортетрациклина в дозе 1 мг/кг содержание аскорбиновой кислоты крови не изменяется, а в дозе 5—10 мг/кг количество этого витамина уменьшается.
Н. А. Тихонова считает, что под влиянием терапевтических доз хлортетрациклина, назначаемого в течение 5—б дней, ускоряется свертывание крови вследствие изменения содержания протромбина и вязкости крови.
Весьма существенно хлортетрациклин влияет на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта. Б. Н. Казаков назначал овцам с хроническими кишечными фистулами внутрь хлортетрациклин в дозах 20 мг/кг, 2 раза в день в течение двух дней и заметил на третий день отсутствие у них жвачки, ослабление сокращений рубца, уменьшение количества кишечного сока и кишечных ферментов. На второй н третий день после прекращения дачи антибиотика сокращение рубца возобновляется, количество кишечного сока и ферментов увеличивается.
В небольших дозах хлортетрациклин (5 мг/кг) способствует увеличению количества ферментов, без предварительного ослабления секреции их.
Ю. И. Горшков в течение 30 дней вводил хлортетрациклин собакам с фистулами и установил, что в дозе 1 мг/кг он увеличивает количество желудочного сока, повышает кислотность его и переваривающую силу, а в дозе 10 мг/кг (в течение 10 дней) уменьшает количество сока, понижает кислотность и переваривающую силу его. Такие же результаты также в опытах на собаках получил В. М. Субботин.
Н. В. Курилов, добавляя в корм кроликам 1 мг хлортетрациклина на голову в сутки в течение 15—35 дней, заметил, что под влиянием антибиотика лучше перевариваются белки и жиры, увеличивается коэффициент ассимиляции азота, но уменьшается переваривание клетчатки.
Хлортетрациклин в терапевтических дозах или в качестве биостимулятора нетоксичен. Только в больших дозах и при длительном применении он изменяет общее состояние животных и вызывает морфологические изменения клеток печени и почек.
LD50 хлортетрациклина (в мг/кг) для мышей и крыс при назначении внутрь равна 3000, внутривенно — 100—170 и внутрибрюшинно — 145—250; LD50 для свиней при этих же условиях в 2—3 раза меньше, а для овец в 1,5—2 раза меньше.
Из побочных явлений для больших доз тетрациклинов характерно непосредственное действие на стенки кишечника, особенно на слизистую оболочку и ретикулярную строму, где они адсорбируются в больших количествах. Морфологические изменения кишечной стенки обычно сопровождаются увеличением количества устойчивых бактерий и грибов. Одновременно с этим, но значительно медленнее снижается общая реактивность организма, подавляется общий обмен и метаболизм витаминов. Как следствие поражения слизистой оболочки желудка и кишечника и дисбактериемии у, животных исчезает аппетит и появляются устойчивые поносы, нарушается функция печени.
При тяжелых отравлениях в мозгу, надпочечниках и легких возникает гиперемия и появляются очаговые кровоизлияния, отек селезенки, а также жировая дистрофия печени, почек и миокарда. В тяжелых случаях в кишечнике можно обнаружить абсцессы и обширные некрозы. Все эти осложнения возникают не только под влиянием антибиотика, но и устойчивой микрофлоры. Жировая дистрофия печени бывает только после длительного применения хлортетрациклина в токсических дозах.
Если хлортетрациклин инъецируют внутривенно в больших дозах, то появляются не только общие признаки интоксикации, по и серьезные изменения в месте инъекции (флебит).
В. В. Быстрова, вводя кроликам хлортетрациклин в дозе 100—300 мг/кг веса животного в течение 2—56 дней и мышам в дозе 700 мг/кг веса животного один раз в сутки в течение 12 дней, обнаружила некрозы слизистой оболочки желудка и кишечника и кровоизлияния на ней, профузный понос и жировую дистрофию печени. Н. С. Акулова, испытывая на цыплятах и утятах действие хлортетрациклина в дозе 20 мг, биоветина в дозе 80 мг и биовита-40 в дозе 1530 мг па 1 кг веса животного, не наблюдала отрицательного влияния; дозы в 100 раз выше указанных вызывали воспалительные и дистрофические явления.
Терапевтические дозы хлортетрациклина (20 мг/кг) и биоветина (80 мг/кг) не вызывают у ягнят морфологических изменений, у телят же появляется слабый катаральный энтерит. У поросят хлортетрациклин (50 мг/кг) и биоветин (200 мг/кг) вызывают незначительное воспаление слизистой оболочки кишечника и отек почек.
Л. И. Дьяконов, вводя орально овцам хлортетрациклин по 20 мг/кг в сутки, наблюдал у них понижение аппетита, атонию и тимпанию преджелудков, а у многих понос.
Вопрос о возникновении аллергии к биомицину у животных до настоящего времени недостаточно изучен. Известно, что у людей она бывает гораздо реже, чем к пенициллину и стрептомицину.
Наиболее часто хлортетрациклин назначают через рот. Молодняку его дают с молоком или простоквашей. Ректально хлортетрациклин не вводят, потому что он плохо всасывается из прямой кишки.
Некоторые ветеринарные врачи хлортетрациклин вводят внутривенно (масляную суспензию вводить нельзя!). Чтобы не раздражать сосудистые геморецепторы, препарат вводят медленно, концентрация раствора не должна превышать 5 мг/мл. При введении нужно следить за тем, чтобы не вызывать флебитов и парафлебитов. Если хлортетрациклин попал под кожу, Нужно немедленно инъецировать в это место 0,5—1%-ный раствор новокаина.
При оральном введении хлортетрациклин хорошо всасывается через слизистую оболочку кишечника (особенно в области двенадцатиперстной кишки), достигая терапевтической концентрации в крови и в тканях через 1—2 часа и максимальной — через 4 часа. Терапевтическая концентрация сохраняется 8—14 часов. Наиболее высокая концентрация хлортетрациклина бывает в печени и почках, несколько меньшая — в легких, селезенке, сердце, стенках кишечника, поджелудочной железе и> в желудке.
Хлортетрациклин проникает через плацентарный барьер, но концентрация его в плоде не превышает концентрации в материнской крови.
Очень медленно хлортетрациклин проникает через гематоэнцефалический барьер (не более 1 мкг/мл) и в глазную жидкость (2 мкг/мл). Методом флюоресценции и ультрафиолетового спектра доказано, что хлортетрациклин проникает в лимфатические узлы и костный мозг.
Н. С. Акулова и др. установили, что концентрация хлортетрациклина в организме молодняка зависит от вида животного. В. И. Ежов, исследуя процессы всасывания хлортетрациклина и распределения его в организме утят, обнаружил, что после введения через рот 20—40 мг/кг препарата концентрация его в крови через 2 часа достигает 0,44—1,33 ЕД/мл, через 8 часов — 0,03-—0,12 ЕД/мл, а через 24 часа находят только следы его.
Выделяется хлортетрациклин Плавным образом с мочой; даже при введении больших доз с фекалиями выделяется не больше 10—15% препарата.
Дозы внутрь из расчета на 1 кг веса животного 2 раза в сутки: лошадям 2—5 мг (следует иметь в виду, что лошади чувствительнее к хлортетрациклину, чем крупный рогатый скот, и доза 15 мг на кг веса при некоторых условиях может быть токсичной); крупному рогатому скоту 10—20 мг; овцам 7—30 мг; свиньям 15—25 мг; курам 20—50 мг; пчелам 0,5 мг на семью.